Parkinsonin tauti on etenevä aivosairaus, johon ei ole parantavaa hoitoa. Tällä hetkellä tarjolla olevat hoidot lievittävät oireita, mutta eivät pysty vaikuttamaan sairauden etenemiseen. CDNF on uusi lääkeaihio, jolla on potentiaalia pysäyttää Parkinsonin taudin eteneminen suojaamalla hermosoluja rappeutumiselta ja palauttamalla jo vaurioituneiden hermosolujen toimintaa.

CDNF on parhaillaan tutkittavana Parkinsonin taudin hoitoon satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa Vaiheen 1-2 monikeskustutkimuksessa kolmessa yliopistosairaalassa Suomessa ja Ruotsissa.

CDNF

CDNF on ihmisessä luontaisesti esiintyvä proteiini. Sen löysi tutkimuksissaan Helsingin yliopiston professori Mart Saarma ja ensimmäiset tiedot julkaistiin 2007 Nature -tiedejulkaisussa. Herantis patentoi CDNF:n maailmanlaajuisesti ja aloitti keksintöön perustuvan lääkekehitysohjelman. Parkinsonin taudin monien toimintamekanismien tuntemukseen perustuva tutkimus- ja kehitysohjelma on vahvistanut CDNF:n olevan lupaava lääkeaihio hermoston rappeutumista ehkäisevän hoidon kehittämiseksi. CDNF:n on todettu suojavan hermosoluja rappeutumiselta ja palauttavan jo vaurioituneiden solujen toimintaa. Tutkimustulosten perustella CDNF:llä voidaan olettaa olevan kyky pysäyttää Parkinsonin taudin eteneminen, mikä tulisi olemaan huomattava edsitysaskel potilaiden elämässä. Onnistuessaan CDNF-terapia edistäisi olennaisesti hyvän elämänlaadun säilymistä.

CDNF:n toimintamekanismi

CDNF vaikuttaa moniin aivojen toimintoihin edesauttamalla hermosolujen eloonjäämistä Parkinsonin tautia ja muita hermorappeumasairauksia sairastavilla potilailla.

  1. CDNF edistää hermosolujen eloonjäämistä sekä hermosolujen toimintojen säilymistä ja palautumista vähentämällä solulimakalvoston stressiä
    CDNF:n on todettu kulkeutuvan stressaantuneiden hermosolujen sisälle, missä se vähentää hermorappeumasairauksille tyypillistä ns. solulimakavoston stressiä. Vähentynyt solulimakalvoston stressi tukee hermoston toiminnan palautumista monien toimintamekanismien kautta, esimerkkeinä kalsium-tasapainon, mitokondrioiden toiminnan ja proteiinisynteesin paraneminen.
  2. CDNF edistää hermosolujen selviytymistä aktivoimalla proteiinikinaasi B -entsyymiä
    Proteiinikinaasi B entsyymi liittyy keskeisesti hermosolujen elossa säilymiseen. CDNF kiihdyttää proteiinikinaasi B:n aktiivisuutta hermosoluissa.
  3. CDNF estää toksisten alfa-synukleiini kertymien muodostumista
    Parkinsonin taudin potilaiden aivoissa esiintyy epänormaaleja alfa-synukleiini-proteiinikertymiä, joista ns. Lewyn kappaleet pääasiassa muodostuvat. Alfa-synukleiini on aggregoitumiseen taipuva proteiini ja sen erilaiset epänormaalit muodostumat saattavat vaurioittaa hermostoa. CDNF suojaa hermosoluja vähentämällä alfa-synukleiini-kertymien muodostumista ja siten niiden aiheuttamaa toksisuutta.
  4. CDNF vähentää aivojen kroonisia tulehdusreaktioita
    CDNF vähentää hermorappeumasairauksien taustalla olevien, aivojen tulehdusreaktioita aiheuttavien välittäjäaineiden, kuten TNF-alfan, interleukiini-1betan ja interleukiini-6:n muodostumista ja erittymistä, ja siten vähentää aivojen kroonista tulehdusta.
  5. CDNF elvyttää huonokuntoisten hermosolujen toimintaa
    CDNF:llä on aivoissa pitkäaikaisia, geenisäätelyyn ja dopamiinisolujen toiminnan ylläpitoon liittyviä suotuisia vaikutuksia.

CDNF:n kliininen tutkimus

CDNF on parhaillaan Parkinsonin taudin Vaiheen 1-2 satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa monikeskustutkimuksessa kolmessa yliopistosairaalassa Suomessa ja Ruotsissa. Tutkimukseen osallistuu 17 potilasta ja rekrytointi on päättynyt.

Proteiinimolekyylinä CDNF ei läpäise veriaivoestettä, jonka tehtävä on estää muun muassa haitallisten aineiden pääsy verenkierrosta aivoihin. Tämän vuoksi vaiheen 1-2 tutkimuksessa CDNF annetaan erillisen lääkkeenantolaitteen avulla suoraan aivokuorukkaan (putamen), jossa keskeiset Parkinsonin taudin solumuutokset tapahtuvat. Laite asennetaan tutkimushenkilön päähän neurokirurgisessa leikkauksessa, jota voi verrata monelle edenneen vaiheen Parkinson-potilaalle laitettavan syväaivostimulattorin elektrodien asennukseen. Vaiheen 1-2 tutkimuksen lääkkeenantolaitteen on valmistanut Renishaw plc.

Euroopan Unionin TreatER-projekti osarahoittaa meneillään olevaa kliinistä tutkimusta. Lisätietoa projektista verkkosivulla www.treater.eu.

Parkinsonin tauti

Parkinsonin tauti on parantumaton, etenevä aivosairaus, jota sairastaa yli seitsemän miljoonaa ihmistä maailmassa. Sen aiheuttaa aivojen dopamiini-välittäjäainetta tuottavien hermosolujen rappeutuminen aivoissa. Rappeutumisen taustalla olevia syitä tunnetaan huonosti. Parkinsonin taudin oireet ovat seurausta dopamiinitason laskusta. Tyypillisiä oireita ovat vapina, liikkeiden hitaus, lihasten jäykkyys ja tasapainohäiriöt. Sairauden edetessä oireet pahenevat ja myös ei-motorisia oireita kuten univaikeuksia, masennusta, puheen muutoksia ja vaikeaa ummetusta saattaa esiintyä.

Parkinsonin tautiin tarjolla olevat hoidot eivät paranna sairautta eivätkä hidasta sen etenemistä, koska nykyisillä lääkkeillä ei pystytä korjaamaan dopamiinihermosolujen rappetumiseen johtavia patologisia muutoksia. Tämänhetkiset peruslääkitykset kuten L-dopa nostavat dopamiinin määrää aivoissa. Hermosolujen rappeutuessa sairauden edetessä L-dopan teho kuitenkin asteittain häviää. Syväaivostimulaatio on eräs edenneen vaiheen Parkinson-potilaille tarjolla oleva hoitomuoto, joka yhdessä neurokirurgisen leikkauksen kanssa saattaa maksaa yli 75 000 euroa.

Inhimillisten kärsimysten ohella Parkinsonin tauti aiheuttaa myös merkittävää taloudellista taakkaa yhteiskunnalle. Suurin osa kustannuksista ei johdu suoraan sairauden hoidosta vaan, esimerkiksi, työvuosien menetyksestä ja potilaiden elämän tukijärjestelyistä. Vuonna 2010 Parkinsonin tautiin liittyvät yhteiskunnan kustannukset Euroopassa olivat noin 14 miljardia euroa. Amerikkalaisen tutkimuksen mukaan hoito, joka pysäyttäisi Parkinsonin taudin etenemisen tuottaisi potilasta kohti noin 400 000 euron säästöt. Tähän Herantis pyrkii CDNF -lääkeaihiollaan.

Prekliinisissä tutkimuksissa CDNF on osoittanut aktiivisuutta myös muissa hermorappeumasairauksissa

CDNF vaikuttaa suotuisasti moniin solumekanismeihin, joiden sääntely on virheellinen useassa keskushermostosairaudessa. Etenkin solulimakalvoston stressi (ER-stressi), laskostumattomien proteiinien vaste (UPR) ja aivojen krooninen tulehdustila liittyvät moniin kroonisiin hermorappeumasairauksiin. Prekliinisten tutkimusten perusteella CDNF:llä on terapeuttista potentiaalia Parkinsonin taudin lisäksi myös muissa hermorappeumasairauksissa. On mahdollista, että CDNF:ää voi käyttää taudin etenemiseen vaikuttavien hoitojen kehittämiseen esimerkiksi Alzheimerin taudissa ja amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS).

Keskeisiä julkaisuja

Huttunen HJ and Saarma M. CDNF Protein Therapy in Parkinson’s Disease. Cell Transplant. Apr 4, 2019.

Lindahl M, Saarma M, Lindholm P. Unconventional neurotrophic factors CDNF and MANF: Structure, physiological functions and therapeutic potential. Neurobiol. Dis. 97(Pt B): 90-102, 2017.

Ei-invasiivinen xCDNF on kokonaisesta CDNF-proteiinista muokattu osa, jonka tavoitteena on hermorappeumasairauksien hoito käyttäen systeemistä annostelua.

Kliinisessä tutkimuksessa oleva CDNF-lääkeaihio on proteiini, joka ei läpäise veriaivoestettä. Veriaivoeste säätelee aivojen ja muun kehon verenkierron välissä erilaisten aineiden, kuten CDNF:n pääsyä aivoihin. Tästä syystä CDNF:ää ei voida antaa potilaille esimerkiksi suonensisäisesti vaan se annostellaan suoraan aivoihin käyttämällä lääkkeenantolaitetta, jonka paikalleen saattaminen vaatii vastaavan neurokirurgisen leikkauksen kuin syväaivostimulaattorin elektrodien asennus. Vaikka tämä on käypä tapa Parkinsonin taudin hoidossa, olemme tutkineet vaihtoehtoja lääkevaikutuksen aikaansaamiseksi helpommalla annostelutavalla.

Vuonna 2017 havaittiin, että tietty lyhyempi osa CDNF-proteiinia säilyttää biologisen aktiivisuutensa ja pystyy läpäisemään veriaivoesteen. Löydokseen perustuen Herantis aloitti ei-invasiivisen xCDNF:n kehityksen. Tulosten perusteella xCDNF:n biologinen aktiivisuus on verrattavissa kokonaisen CDNF:n aktiivisuuteen. Lisäksi sitä voidaan annostella esimerkiksi ihonalaisena injektiona (samaan tapaan kuin esimerkiksi insuliini-injektio). Vaikka xCDNF on uusi lääkeaihio ja sellaisenaan vaatii täyden prekliinisen kehitysohjelman, sen kehitys hyötyy merkittävästi CDNF:lle kehitetyistä menetelmistä ja sen ympärille kertyneestä tietotaidosta.

Herantis ei ole vielä julkaissut tietoja xCDNF:n kehitysaikataulusta tai kaupallisesta potentiaalista.

Lymfactin tähtää maailman ensimmäiseksi sekundäärisen lymfaturvotuksen lääkehoidoksi

Lymfactinia tutkitaan parhaillaan Vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa potilailla, jotka ovat sairastuneet rintasyöpähoitojen seurauksena sekundääriseen lymfaturvotukseen. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumekontrolloitu monikeskustutkimus toteutetaan Suomessa ja Ruotsissa.

Lymfactin

Lymfactinin taustalla on Suomessa löydetty VEGF-C, joka on imusuonten kasvussa tarvittava, ihmisellä luonnostaan esiintyvä imusuonikasvutekijä. Lymfactin on adenovirukseen pohjautuva geeniterapiavalmiste, jossa VEGF-C -proteiinia koodaava geeni siirretään kohdekudokseen adenoviruksen avulla. Tämän seurauksena VEGF-C -kasvutekijä ilmentyy kudoksessa, mikä johtaa uusien imusuonten muodostumiseen. Lymfactinin sisältämää adenovirusta on muokattu siten, että se ei kykene jakaantumaan eikä se siten aiheuta adenovirusinfektiolle tyypillisiä oireita.

Imusolmukesiirtoleikkauksen yhteydessä nivusesta leikattuun siirteeseen, joka sisältää imusolmukkeita, annostellaan tutkimusvalmistetta ennen siirteen kiinnittämistä vaurioituneen käden kainaloon. Sairautta matkivissa tutkimusmalleissa paikallinen ja noin kaksi viikkoa kestävä VEGF-C -geenin ilmentyminen on aikaansaanut uusien imusuonten muodostumista. Tähän perustuen Lymfactinin tavoitteena on normalisoida imujärjestelmän toiminta ja estää imunesteen kerääntyminen potilaan kudoksiin. Jos Lymfactin toimii potilailla yhtä hyvin kuin se on toiminut tutkimusmalleissa, se voi johtaa merkittävään läpimurtoon sekundäärisen lymfaturvotuksen hoidossa. Lymfactin perustuu akatemiaprofessori Kari Alitalon johtaman tieteen huippuyksikön kansainvälisesti arvostettuun tutkimustyöhön Helsingin yliopistossa.

Lymfactinin toimintamekanismi

Lymfactinin kliinisen kehityksen tilanne

Lymfactin -valmistetta tutkitaan yhdistettynä tavanomaiseen kirurgiseen hoitoon, eli imusolmukesiirtoleikkaukseen, potilailla, joille on rintasyöpähoitojen seurauksena aiheutunut sekundäärinen lymfaturvotus. Vaiheen 1 -tutkimus on tällä hetkellä pitkäaikaisessa seurantavaiheessa ja potilaiden rekrytointi Vaiheen 2 -tutkimukseen on meneillään.

Käynnissä oleva Vaiheen 2 -kliininen tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja lumelääkekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa arvioidaan Lymfactinin tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä. Puolet tutkimuspotilaista saa yhden Lymfactin -tukimuslääkeannoksen ja puolet lumelääkeannoksen imusolmukesiirtoleikkauksen yhteydessä. Hoidon tehoa selvitetään esimerkiksi vertaamalla lymfaturvotuksesta kärsivän raajan ja terveen raajan tilavuutta ennen Lymfactin-hoitoa ja hoidon jälkeen. Tutkimuksessa hyödynnetään myös lymfoskintigrafia -mittausta imujärjestelmän toimivuuden tutkimiseksi sekä ennen tutkimushoitoa että sen jälkeen. Tuloksia arvioidaan myös elämänlaadussa tapahtuneiden muutosten perusteella. Tutkimukseen otetaan noin 40 potilasta Suomessa ja Ruotsissa. Tutkimussairaalat sijaisevat Helsingissä, Tampereella, Turussa, Tukholmassa ja Uppsalassa. Lisää tietoa meneillään olevasta tutkimuksesta löytyy osoitteesta www.lymfactin.fi

Vaiheen 1 tutkimukseen osallistui 15 potilasta, joista kolme sai matalamman ja loput 12 korkeamman Lymfactin -annoksen. Tutkimuksessa on meneillään pitkän ajan seurantavaihe. Perustuen yhden vuoden seurantaan, molemmat annokset olivat turvallisia ja hyvin siedettyjä. Vaiheen 1 -tutkimuksessa ei ollut mukana vertailuryhmää eli Lymfactinin tehosta ei voi tehdä päätelmiä tämän tutkimuksen perusteella. Korkeampi annos valittiin Vaiheen 2 -tutkimukseen, jonka tarkoituksena on tutkia myös tehokkuutta.

Sekundäärinen lymfaturvotus

Sekundäärinen lymfaturvotus syntyy imujärjestelmän paikallisen vaurioitumisen seurauksena, esimerkiksi syövän hoitoon liittyvän leikkauksen tai sädehoidon yhteydessä. Imujärjestelmän vauriot saattavat katkaista imunesteen normaalin virtauksen, jolloin imuneste kerääntyy esimerkiksi raajan kudokseen. Seurauksena on etenevä krooninen turvotus, jonka hoitoon ei ole lääkkeitä.

Sekundäärinen lymfaturvotus on kivulias, ulkonäköä muuttava sairaus, jolla on merkittävä vaikutus potilaan elämänlaatuun. Sekundäärisen lymfaturvotuksen oireita ovat vaurioituneen raajan turpoaminen, kipu, heikentynyt liikkuvuus ja sidekudoksen määrän kasvu. Monet potilaat kärsivät myös toistuvista infektioista turvonneessa raajassa. Potilaat saattavat hävetä voimakasta turvotusta raajassa, eivätkä välttämättä hakeudu asianmukaiseen hoitoon, jolla oireita voitaisiin helpottaa.

Maailmanlaajuisen lymfaturvotuspotilaiden organisaation (LE&RN) mukaan virhediagnoosit ovat tavallisia. Potilaat tai edes heitä hoitavat lääkärit eivät aina tunnista lymfaturvotusta.

Parantavaa hoitoa lymfaturvotukseen ei toistaiseksi ole olemassa. Oireita voidaan helpottaa lymfaterapialla ja -hieronnalla sekä jatkuvalla tukihihan käytöllä. Tällaiset hoidot eivät kuitenkaan paranna sairauden taustalla olevia imujärjestelmän vaurioita. Lymfaturvotuksen hoitoon käytetään myös kokeellisia kirurgisia hoitomuotoja, esimerkiksi imusolmukesiirtoleikkausta ja lymfanesteen ohjausta verenkiertoon.

Julkaistun datan perusteella voidaan arvioida, että noin 30 000 rintasyöpään liittyvää sekundääristä lymfaturvotustapausta todetaan vuosittain USA:ssa ja Euroopassa. Sekundäärinen lymfaturvotus voi syntyä myös muiden syöpien kuten melanooman sekä gynekologisten ja virtsatiehyeiden syöpien hoidon seurauksena. Tähän perustuen yhteensä noin 150 000 uutta sekundääristä lymfaturvotustapausta todetaan vuosittain USA:ssa ja Euroopassa. Rintasyöpähoitojen seurauksena syntyneen sekundäärisen lymfaturvotuksen hoidon on arvioitu maksavan USA:ssa potilasta kohden yli 10 000 dollaria vuodessa.

Keskeisiä julkaisuja

Tervala TV, Hartiala P, Tammela T, Visuri MT, Ylä-Herttuala S, Alitalo K, Saarikko AM. Growth factor therapy and lymph node graft for lymphedema. J. Surg. Res. 196(1): 200-7, 2015.

Lähteenvuo M, Honkonen K, Tervala T, Tammela T, Suominen E, Lähteenvuo J, Kholová I, Alitalo K, Ylä-Herttuala S, Saaristo A. Growth factor therapy and autologous lymph node transfer in lymphedema. Circulation 123: 613-20, 2011.

Tässä osiossa listataan valikoituja tieteellisiä artikkeleita, jotka liittyvät Herantis Pharman lääkeaihioiden tieteelliseen taustaan. Päivitettyyn PubMed-listaukseen pääsee klikkaamalla alaotsikkoa. Huomaa, että emme välttämättä voi tarjota näitä artikkeleita kokonaisuudessaan käytettäväksi, vaan joissain tapauksissa lukuoikeus edellyttää maksua artikkelin julkaisseelle taholle.

CDNF-hermokasvutekijäperhe

2019
Huttunen HJ, Saarma M. CDNF Protein Therapy in Parkinson's Disease. Cell Transplant. Apr 4:963689719840290, 2019.
2019
Sousa-Victor P, Neves J, Cedron-Craft W, Britten Ventura PB, Liao CY, Riley RR, Soifer I, van Bruggen N, Kolumam GA, Villeda SA, Lamba DA and Jasper H. MANF regulates metabolic and immune homeostasis in ageing and protects against liver damage. Nat. Metab. 1: 276-290, 2019.
2019
Yan Y, Rato C, Rohland L, Preissler S, Ron D. MANF antagonizes nucleotide exchange by the endoplasmic reticulum chaperone BiP. Nat. Commun. 10(1): 541, 2019.
2018
Huotarinen A, Penttinen AM, Bäck S, Voutilainen MH, Julku U, Petteri Piepponen T, Männistö PT, Saarma M, Tuominen R, Laakso A, Airavaara M. Combination of CDNF and deep brain stimulation decreases neurological deficits in late-stage model Parkinson's disease. Neuroscience epub Feb 3 2018. pii: S0306-4522(18)30082-4.
2018
Mätlik K, Anttila JE, Kuan-Yin T, Smolander OP, Pakarinen E, Lehtonen L, Abo-Ramadan U, Lindholm P, Zheng C, Harvey B, Arumäe U, Lindahl M, Airavaara M. Poststroke delivery of MANF promotes functional recovery in rats. Sci. Adv. 4(5): eaap8957, 2018
2018
Renko JM, Bäck S, Voutilainen MH, Piepponen TP, Reenilä I, Saarma M, Tuominen RK. Mesencephalic Astrocyte-Derived Neurotrophic Factor (MANF) Elevates Stimulus-Evoked Release of Dopamine in Freely-Moving Rats. Mol. Neurobiol. epub Jan 18 2018. doi: 10.1007/s12035-018-0872-8.
2018
Sousa-Victor P, Jasper H, Neves J. Trophic Factors in Inflammation and Regeneration: The Role of MANF and CDNF. Front. Physiol. 9:1629, 2018.
2018
Tseng KY, Anttila JE, Khodosevich K, Tuominen RK, Lindahl M, Domanskyi A, Airavaara M. MANF Promotes Differentiation and Migration of Neural Progenitor Cells with Potential Neural Regenerative Effects in Stroke. Mol. Ther. 26(1): 238-255, 2018.
2017
Yang S, Yang H, Chang R, Yin P, Yang Y, Yang W, Huang S, Gaertig MA, Li S, Li XJ. MANF regulates hypothalamic control of food intake and body weight. Nat. Commun. 8(1): 579, 2017.
2017
Gao FJ, Wu JH, Li TT, Du SS, Wu Q. Identification of Mesencephalic Astrocyte-Derived Neurotrophic Factor as a Novel Neuroprotective Factor for Retinal Ganglion Cells. Front. Mol. Neurosci. 10: 76, 2017.
2017
Lindahl M, Saarma M, Lindholm P. Unconventional neurotrophic factors CDNF and MANF: Structure, physiological functions and therapeutic potential. Neurobiol. Dis. 97(Pt B): 90-102, 2017.
2017
Lindström R, Lindholm P, Palgi M, Saarma M, Heino TI. In vivo screening reveals interactions between Drosophila Manf and genes involved in the mitochondria and the ubiquinone synthesis pathway. BMC Genet. 18(1): 52, 2017.
2017
Mätlik K, Vihinen H, Bienemann A, Palgi J, Voutilainen MH, Booms S, Lindahl M, Jokitalo E, Saarma M, Huttunen HJ, Airavaara M, Arumäe U. Intrastriatally Infused Exogenous CDNF Is Endocytosed and Retrogradely Transported to Substantia Nigra. eNeuro 4(1) pii: ENEURO.0128-16.2017, 2017.
2017
Tang T, Li Y, Jiao Q, Du X, Jiang H. Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor: A Potential Therapeutic Agent for Parkinson's Disease. Neurosci. Bull. 33(5): 568-575, 2017.
2017
Voutilainen MH, De Lorenzo F, Stepanova P, Bäck S, Yu LY, Lindholm P, Pörsti E, Saarma M, Männistö PT, Tuominen RK. Evidence for an Additive Neurorestorative Effect of Simultaneously Administered CDNF and GDNF in Hemiparkinsonian Rats: Implications for Different Mechanism of Action. eNeuro 4(1). pii: ENEURO.0117-16.2017, 2017.
2017
Wang L, Wang Z, Zhu R, Bi J, Feng X, Liu W, Wu J, Zhang H, Wu H, Kong W, Yu B, Yu X. Therapeutic efficacy of AAV8-mediated intrastriatal delivery of human cerebral dopamine neurotrophic factor in 6-OHDA-induced parkinsonian rat models with different disease progression. PLoS One 12(6): e0179476, 2017.
2016
Garea-Rodríguez E, Eesmaa A, Lindholm P, Schlumbohm C, König J, Meller B, Krieglstein K, Helms G, Saarma M, Fuchs E. Comparative Analysis of the Effects of Neurotrophic Factors CDNF and GDNF in a Nonhuman Primate Model of Parkinson's Disease. PLoS ONE 11(2): e0149776, 2016.
2016
Neves J, Zhu J, Sousa-Victor P, Konjikusic M, Riley R, Chew S, Qi Y, Jasper H, Lamba DA. Immune modulation by MANF promotes tissue repair and regenerative success in the retina. Science 353(6294):aaf3646, 2016.
2016
Zhao H, Cheng L, Du X, Hou Y, Liu Y, Cui Z, Nie L. Transplantation of Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor Transducted BMSCs in Contusion Spinal Cord Injury of Rats: Promotion of Nerve Regeneration by Alleviating Neuroinflammation. Mol. Neurobiol. 53(1): 187-99, 2016.
2016
Lindström R, Lindholm P, Kallijärvi J, Palgi M, Saarma M, Heino TI. Exploring the Conserved Role of MANF in the Unfolded Protein Response in Drosophila melanogaster. PLoS ONE 11(3): e0151550, 2016.
2015
Kemppainen S, Lindholm P, Galli E, Lahtinen HM, Koivisto H, Hämäläinen E, Saarma M, Tanila H. Cerebral dopamine neurotrophic factor improves long-term memory in APP/PS1 transgenic mice modeling Alzheimer's disease as well as in wild-type mice. Behav Brain Res. 291: 1-11, 2015.
2015
Latge C, Cabral KM, de Oliveira GA, Raymundo DP, Freitas JA, Johanson L, Romão LF, Palhano FL, Herrmann T, Almeida MS, Foguel D. The Solution Structure and Dynamics of Full-length Human Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor and Its Neuroprotective Role against α-Synuclein Oligomers. J. Biol. Chem. 290(33): 20527-40, 2015.
2015
Mätlik K, Yu LY, Eesmaa A, Hellman M, Lindholm P, Peränen J, Galli E, Anttila J, Saarma M, Permi P, Airavaara M, Arumäe U. Role of two sequence motifs of mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor in its survival-promoting activity. Cell Death Dis. 6: e2032, 2015.
2015
Voutilainen MH, Arumäe U, Airavaara M, Saarma M. Therapeutic potential of the endoplasmic reticulum located and secreted CDNF/MANF family of neurotrophic factors in Parkinson's disease. FEBS Lett. 589:3739-48, 2015.
2014
Lindahl M, Danilova T, Palm E, Lindholm P, Võikar V, Hakonen E, Ustinov J, Andressoo JO, Harvey BK, Otonkoski T, Rossi J, Saarma M. MANF Is Indispensable for the Proliferation and Survival of Pancreatic β Cells. Cell Rep. 7: 366-75, 2014.
2014
Yang S, Huang S, Gaertig MA, Li XJ, Li S. Age-dependent decrease in chaperone activity impairs MANFexpression, leading to Purkinje cell degeneration in inducible SCA17 mice. Neuron 81(2): 349-65, 2014.
2012
Airavaara M, Harvey BK, Voutilainen MH, Shen H, Chou J, Lindholm P, Lindahl M, Tuominen RK, Saarma M, Hoffer B, Wang Y. CDNF protects the nigrostriatal dopamine system and promotes recovery after MPTP treatment in mice. Cell Transplant. 21: 1213-23, 2012.
2011
Hellman M, Arumäe U, Yu LY, Lindholm P, Peränen J, Saarma M, Permi P. Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) has a unique mechanism to rescue apoptotic neurons. J. Biol. Chem. 286: 2675-80, 2011.
2011
Voutilainen MH, Bäck S, Peränen J, Lindholm P, Raasmaja A, Männistö PT, Saarma M, Tuominen RK. Chronic infusion of CDNF prevents 6-OHDA-induced deficits in a rat model of Parkinson's disease. Exp. Neurol. 228: 99-108, 2011.
2010
Lindholm P, Saarma M. Novel CDNF/MANF family of neurotrophic factors. Dev. Neurobiol. 70: 360-71, 2010.
2009
Parkash V, Lindholm P, Peränen J, Kalkkinen N, Oksanen E, Saarma M, Leppänen VM, Goldman A. The structure of the conserved neurotrophic factors MANF and CDNF explains why they are bifunctional. Protein Eng. Des. Sel. 22: 233-41, 2009.
2007
Lindholm, P Voutilainen MH, Laurén J, Peränen J, Leppänen VM, Andressoo JO, Lindahl M, Janhunen S, Kalkkinen N, Timmusk T, Tuominen RK, Saarma M. Novel neurotrophic factor CDNF protects and rescues midbrain dopamine neurons in vivo. Nature 448: 73-77, 2007.

Lymfactin

2017
Jha SK, Rauniyar K, Karpanen T, Leppänen VM, Brouillard P, Vikkula M, Alitalo K, Jeltsch M. Efficient activation of the lymphangiogenic growth factor VEGF-C requires the C-terminal domain of VEGF-C and the N-terminal domain of CCBE1. Sci. Rep. 7(1): 4916, 2017.
2017
Vaahtomeri K, Karaman S, Mäkinen T, Alitalo K. Lymphangiogenesis guidance by paracrine and pericellular factors. Genes Dev. 31(16): 1615-1634, 2017.
2016
Aspelund A, Robciuc MR, Karaman S, Makinen T, Alitalo K. Lymphatic System in Cardiovascular Medicine. Circ. Res. 118(3): 515-30, 2016.
2015
Han J, Calvo CF, Kang TH, Baker KL, Park JH, Parras C, Levittas M, Birba U, Pibouin-Fragner L, Fragner P, Bilguvar K, Duman RS, Nurmi H, Alitalo K, Eichmann AC, Thomas JL. Vascular endothelial growth factor receptor 3 controls neural stem cell activation in mice and humans. Cell Rep. 10(7): 1158-72, 2015.
2015
Tervala TV, Hartiala P, Tammela T, Visuri MT, Ylä-Herttuala S, Alitalo K, Saarikko AM. Growth factor therapy and lymph node graft for lymphedema. J. Surg. Res. 196(1): 200-7, 2015. Abstract | Full text
2015
Visuri MT, Honkonen KM, Hartiala P, Tervala TV, Halonen PJ, Junkkari H, Knuutinen N, Ylä-Herttuala S, Alitalo KK, Saarikko AM. VEGF-C and VEGF-C156S in the pro-lymphangiogenic growth factor therapy of lymphedema: a large animal study. Angiogenesis 18(3): 313-26, 2015.
2013
Honkonen KM, Visuri MT, Tervala TV, Halonen PJ, Koivisto M, Lähteenvuo MT, Alitalo KK, Ylä-Herttuala S, Saaristo AM. Lymph node transfer and perinodal lymphatic growth factor treatment for lymphedema. Ann. Surg. 257(5): 961-7, 2013.
2011
Lähteenvuo M, Honkonen K, Tervala T, Tammela T, Suominen E, Lähteenvuo J, Kholová I, Alitalo K, Ylä-Herttuala S, Saaristo A. Growth factor therapy and autologous lymph node transfer in lymphedema. Circulation 123: 613-20, 2011.
2004
Saaristo A, Tammela T, Timonen J, Yla-Herttuala S, Tukiainen E, Asko-Seljavaara S, Alitalo K. Vascular endothelial growth factor-C gene therapy restores lymphatic flow across incision wounds. FASEB J. 18: 1707-9, 2004.
2002
Alitalo K, Carmeliet P. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in health and disease. Cancer Cell 1: 219-27, 2002.
2002
Saaristo A, Veikkola T, Tammela T, Enholm B, Karkkainen MJ, Pajusola K, Bueler H, Ylä-Herttuala S, Alitalo K. Lymphangiogenic gene therapy with minimal blood vascular side effects. J. Exp. Med. 196: 719-30, 2002.
2001
Karkkainen MJ, Jussila L, Ferrell RE, Finegold DN, Alitalo K. Molecular regulation of lymphangiogenesis and targets for tissue edema. Trends Mol. Med. 7: 18-22, 2001.
1997
Jeltsch M, Kaipainen A, Joukov V, Meng X, Lakso M, Rauvala H, Swartz M, Fukumura D, Jain RK, Alitalo K. Hyperplasia of lymphatic vessels in VEGF-C transgenic mice. Science 276: 1423-5, 1997.