CDNF

Monien hermorappeumasairauksien taudinkulkuun liittyy akuutti tai krooninen solustressi, proteostaasin häiriöt ja hermosolujen kuolema. Terveissä soluissa vallitsee proteiinien tasapaino, mutta joissakin keskushermostosairauksissa se pettää, jolloin tietyt proteiinit laskostuvat väärin ja muodostavat toimimattomia, jopa toksisia kasaumia soluihin.

Parkinsonin tauti on etenevä aivosairaus, jolle on tyypillistä alfa-synukleiini -proteiinin haitallisten muotojen kertyminen aivoihin. Tällä hetkellä tarjolla olevat hoidot lievittävät oireita, mutta eivät pysty vaikuttamaan sairauden etenemiseen. CDNF on uusi lääkeaihio, jolla on potentiaalia pysäyttää Parkinsonin taudin eteneminen tukemalla solun proteostaasia, suojaamalla hermosoluja rappeutumiselta ja palauttamalla jo vaurioituneiden hermosolujen toimintaa.

Kolmessa yliopistosairaalassa Suomessa ja Ruotsissa toteutetussa Vaiheen 1-2 satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa tutkittiin aivojen putamen-alueelle (suom. aivokuorukka) annostellun CDNF:n turvallisuutta ja siedettävyyttä Parkinsonin taudin potilailla. 12 kuukauden mittainen hoitojakso on päättynyt ja sitä seuraava vuoden mittainen seurantajakso on meneillään.

CDNF

CDNF on ihmisessä luontaisesti esiintyvä proteiini. Sen löysi professori Mart Saarman johtama Helsingin yliopiston tutkimusryhmä ja löytö julkaistiin vuonna 2007 Nature -tiedejulkaisussa. Tutkimustuloksiin perustuen Herantis patentoi CDNF:n maailmanlaajuisesti ja aloitti lääkekehitysohjelman. Parkinsonin taudin monien toimintamekanismien tuntemukseen perustuva tutkimus- ja kehitysohjelma on vahvistanut CDNF:n olevan lupaava lääkeaihio hermoston rappeutumista ehkäisevän hoidon kehittämiseksi. CDNF:n on todettu suojavan hermosoluja rappeutumiselta, ylläpitävän proteostaasia ja palauttavan jo vaurioituneiden solujen toimintaa. Tutkimustulosten perustella CDNF:llä voidaan olettaa olevan kyky pysäyttää Parkinsonin taudin eteneminen, mikä tulisi olemaan huomattava edsitysaskel potilaiden elämässä. Onnistuessaan CDNF-terapia edistäisi olennaisesti hyvän elämänlaadun säilymistä.

CDNF:n toimintamekanismi

CDNF vaikuttaa moniin aivojen toimintoihin edesauttamalla hermosolujen eloonjäämistä Parkinsonin tautia ja muita hermorappeumasairauksia sairastavilla potilailla. Tyypillinen piirre hermorappeumasairauksissa on aivojen proteostaattinen häiriötila, jossa ikääntyvään aivokudokseen kertyy haitallisia sakkautuneita proteiineja ja tähän liittyvä tulehdus- ja stressitila. Tämä johtaa vähitellen hermosolujen välisten yhteyksien katkeamiseen ja hermosolujen toiminnan häiriintymiseen ja etenevään solukuolemaan.

  1. CDNF edistää hermosolujen eloonjäämistä sekä hermosolujen toimintojen säilymistä ja palautumista vähentämällä proteostaattista stressiä
    CDNF:n on todettu kulkeutuvan sairaiden hermosolujen sisälle, missä se vähentää hermorappeumasairauksille tyypillistä ns. solulimakavoston stressiä. Vähentynyt solulimakalvoston stressi tukee hermoston toiminnan palautumista monien toimintamekanismien kautta, esimerkkeinä kalsium-tasapainon, mitokondrioiden toiminnan ja proteiinisynteesin tehostuminen.
  2. CDNF edistää hermosolujen selviytymistä aktivoimalla proteiinikinaasi B -entsyymiä
    Proteiinikinaasi B -entsyymi liittyy keskeisesti hermosolujen elossa säilymiseen. CDNF kiihdyttää proteiinikinaasi B:n aktiivisuutta hermosoluissa.
  3. CDNF estää toksisten alfa-synukleiini kertymien muodostumista
    Parkinsonin taudin potilaiden aivoissa esiintyy epänormaaleja alfa-synukleiini-proteiinikertymiä, joista ns. Lewyn kappaleet pääasiassa muodostuvat. Alfa-synukleiini on aggregoitumiseen taipuva proteiini ja sen erilaiset epänormaalit muodostumat saattavat vaurioittaa hermostoa. CDNF suojaa hermosoluja vähentämällä alfa-synukleiini-kertymien muodostumista ja siten niiden aiheuttamaa toksisuutta.
  4. CDNF vähentää aivojen kroonisia tulehdusreaktioita
    CDNF vähentää hermorappeumasairauksien taustalla olevien, aivojen tulehdusreaktioita aiheuttavien välittäjäaineiden, kuten TNF-alfan, interleukiini-1betan ja interleukiini-6:n muodostumista ja erittymistä, ja siten vähentää aivojen kroonista tulehdusta.
  5. CDNF elvyttää huonokuntoisten hermosolujen toimintaa
    CDNF:llä on aivoissa pitkäaikaisia, geenisäätelyyn ja dopamiinisolujen toiminnan ylläpitoon liittyviä suotuisia vaikutuksia.

CDNF:n kliininen tutkimus

Vaiheen 1-2 satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus, jossa selvitettiin aivojensisäisesti infusoidun CDNF:n turvallisuutta ja siedettävyyttä Parkinsonin taudin hoidossa, on päättynyt. Tutkimukseen osallistuneet jatkavat meneillään olevassa seurantatutkimuksessa. Vaiheen 1-2 lääketutkimus on ollut Euroopan unionin osarahoittama (lisätietoa: www.treater.eu).

Proteiinimolekyylinä CDNF ei läpäise veriaivoestettä, jonka tehtävä on estää muun muassa haitallisten aineiden pääsy verenkierrosta aivoihin. Tämän vuoksi vaiheen 1-2 tutkimuksessa CDNF annosteltiin erillisen neurokirurgisesti asennetun lääkkeenantolaitteen avulla suoraan tyvitumakkeen aivokuorukkaan (putamen), jossa keskeiset Parkinsonin taudin solumuutokset tapahtuvat. Suora aivoannostelu ei sovellu varhaisen vaiheen Parkinson-potilaille, jotka olisivat CDNF:n kaltaiselle neurorestoratiiviselle hoidolle optimaalinen kohderyhmä. Mitä pidemmälle sairaus etenee, sitä vähemmän jäljellä on pelastettavia dopamiinihermosoluja. Tämän vuoksi Herantis Pharma on päättänyt keskittyä kehittämään vähemmän invasiivista menetelmää CDNF:n annosteluun.

Positiivisiin prekliinisiin tutkimustuloksiin perustuen Herantis tutkii Parkinsonin taudin ohella CDNF:n käyttömahdollisuuksia myös muiden, sekä akuuttien että kroonisten hermorappeumasairauksien hoidossa.

Parkinsonin tauti

Parkinsonin tauti on parantumaton, etenevä aivosairaus, jota sairastaa yli seitsemän miljoonaa ihmistä maailmassa. Sen aiheuttaa aivojen dopamiini-välittäjäainetta tuottavien hermosolujen rappeutuminen aivoissa. Rappeutumisen taustalla olevia syitä tunnetaan huonosti. Parkinsonin taudin oireet ovat seurausta dopamiinitason laskusta. Tyypillisiä oireita ovat vapina, liikkeiden hitaus, lihasten jäykkyys ja tasapainohäiriöt. Sairauden edetessä oireet pahenevat ja myös ei-motorisia oireita kuten univaikeuksia, masennusta, puheen muutoksia ja vaikeaa ummetusta saattaa esiintyä.

Parkinsonin tautiin tarjolla olevat hoidot eivät paranna sairautta eivätkä hidasta sen etenemistä, koska nykyisillä lääkkeillä ei pystytä korjaamaan dopamiinihermosolujen rappetumiseen johtavia patologisia muutoksia. Tämänhetkiset peruslääkitykset kuten L-dopa nostavat dopamiinin määrää aivoissa. Hermosolujen rappeutuessa sairauden edetessä L-dopan teho kuitenkin asteittain häviää.

Inhimillisten kärsimysten ohella Parkinsonin tauti aiheuttaa myös merkittävää taloudellista taakkaa yhteiskunnalle. Suurin osa kustannuksista ei johdu suoraan sairauden hoidosta vaan, esimerkiksi, työvuosien menetyksestä ja potilaiden elämän tukijärjestelyistä. Vuonna 2010 Parkinsonin tautiin liittyvät yhteiskunnan kustannukset Euroopassa olivat noin 14 miljardia euroa. Amerikkalaisen tutkimuksen mukaan hoito, joka pysäyttäisi Parkinsonin taudin etenemisen tuottaisi potilasta kohti noin 400 000 euron säästöt. Tähän Herantis pyrkii CDNF -lääkeaihiollaan.

Prekliinisissä tutkimuksissa CDNF on osoittanut aktiivisuutta myös muissa hermorappeumasairauksissa

CDNF vaikuttaa suotuisasti moniin solumekanismeihin, joiden sääntely on virheellinen useassa keskushermostosairaudessa. Etenkin solulimakalvoston stressi (ER-stressi), laskostumattomien proteiinien vaste (UPR) ja aivojen krooninen tulehdustila liittyvät moniin kroonisiin hermorappeumasairauksiin. Prekliinisten tutkimusten perusteella CDNF:llä on terapeuttista potentiaalia Parkinsonin taudin lisäksi myös muissa hermorappeumasairauksissa. On mahdollista, että CDNF:ää voi käyttää taudin etenemiseen vaikuttavien hoitojen kehittämiseen esimerkiksi Alzheimerin taudissa, amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS) ja aivohalvauksessa.

Keskeisiä julkaisuja

Sidorova YA and Saarma M. Can Growth Factors Cure Parkinson’s Disease? Trends Pharmacol Sci 2020 (in press).

Huttunen HJ and Saarma M. CDNF Protein Therapy in Parkinson’s Disease. Cell Transplant. Apr 4, 2019.

Lindahl M, Saarma M, Lindholm P. Unconventional neurotrophic factors CDNF and MANF: Structure, physiological functions and therapeutic potential. Neurobiol. Dis. 97(Pt B): 90-102, 2017.